Resumen
Las investigaciones realizadas en los últimos años iniciaron una nueva era de
conocimiento de los factores de riesgo de la esquizofrenia. Por otra parte, los
métodos de estudio del genoma completo han revolucionado el campo del mapeado
genético de la esquizofrenia. Estudios genéticos recientes sugieren que la
variación genética rara y la variación genética común tienen una función
importante en la arquitectura genética de la esquizofrenia, que el modelo
poligénico es correcto, e indican una superposición de los factores genéticos
que confieren susceptibilidad a la esquizofrenia y otros trastornos
psiquiátricos, como el trastorno bipolar y el autismo (pleotropía). Los
programas de resecuenciación del genoma completo permitirán una disección más
profunda de la genética molecular de la enfermedad. Uno de los desafíos
importantes de la psiquiatría genética es la traducción de las asociaciones
estadísticas detectadas en estudios de genoma completo en una mejor comprensión
fisiopatológica de la esquizofrenia.
Palabras clave:
Esquizofrenia; Genoma; Etiología; SNP; CNV; Poligenia; GWAS; Epidemiología
La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica caracterizada
por un conjunto variable de síntomas que incluyen el delirio y las
alucinaciones -;conocidos como los síntomas clásicos de la psicosis-; la
desorganización del pensamiento, síntomas deficitarios de función cerebral como
la reducción de las emociones, el lenguaje y la motivación, la disminución en
la función cognitiva, y cambios en tono muscular y actividad, como en el
síndrome catatónico. Los síntomas afectivos son muy comunes, particularmente la
depresión. La esquizofrenia generalmente comienza durante la adolescencia o la
adultez temprana y tiende a presentar un curso crónico fluctuante acompañado de
incapacidad. La prevalencia mediana de la esquizofrenia es 4.0 por 1000.
No hay estudios de laboratorio patognomónicos de la esquizofrenia. Su diagnóstico
es primariamente clínico, pero altamente replicable en manos de profesionales
expertosTampoco hay
tratamientos curativos o basados en un conocimiento patofisiológico de la
esquizofrenia. Las medicaciones antipsicóticas disminuyen el delirio y las
alucinaciones pero son poco efectivas para el tratamiento de los síntomas
negativos, presentando efectos tóxicos ocasionalmente graves. Aunque una
minoría de pacientes con esquizofrenia es capaz de trabajar, estudiar, mantener
vidas independientes, o tener relaciones familiares normales, la esquizofrenia
se asocia frecuentemente con disfunción familiar y social, global y profunda.
La tasa de mortalidad de los enfermos con esquizofrenia es elevada, una
característica observada en los últimos años1,
y es explicada por el suicidio durante la fase temprana de la enfermedad, y
posteriormente por las complicaciones cardiovasculares debidas en parte a la
alta frecuencia de adicción a la nicotina.
Etiología de la esquizofrenia
Los estudios epidemiológicos han establecido que numerosos
factores confieren riesgo de esquizofrenia. Muchos de estos actúan durante el
período temprano del desarrollo cerebral pero otros son más comunes durante la
adolescencia y la edad adulta como, por ejemplo, el abuso de la marihuana. La mayoría de los factores de riesgo
ambientales actúan durante el embarazo (virus herpes simplex tipo 2, gripe,
rubéola, toxoplasmosis, niveles de vitamina D, y las hambrunas) o el parto: incompatibilidad de Rh,
extracción con asistencia de aspiradora, hipoxia, pre-eclampsia, la muerte de
un familiar cercano durante el primer trimestre del embarazo (probablemente
reflejando un efecto del estrés grave), y la deficiencia materna de hierro. El lugar de nacimiento urbano
confiere riesgo así como el nacimiento en invierno, posiblemente vinculado a
exposiciones infecciosas. Otras susceptibilidades son
de carácter inmunológico como las enfermedades auto-inmunes (artritis
reumatoide, síndrome de Guillain-Barré, hepatitis autoinmune, tirotoxicosis y
la enfermedad de Crohn) en donde la historia familiar de enfermedad auto-inmune
también confiere riesgo. Otros
antecedentes incluyen el traumatismo craneano, la
epilepsia y las convulsiones febriles en niños y
las deformaciones serias.
La historia familiar de esquizofrenia es el factor de riesgo
individual más grande (hermano con esquizofrenia, padre, madre, o los dos con
esquizofrenia). La edad paterna elevada confiere riesgo para la esquizofrenia y se debe notar que la edad paterna
avanzada se asocia con defectos del desarrollo en general. Aunque el efecto de
la edad paterna es relativamente pequeño comparado con el efecto de la historia
familiar de esquizofrenia, la tendencia secular de retardo de la paternidad de
la población occidental, predice que este factor de riesgo aumentara su efecto
atribuido porque depende directamente de la frecuencia de exposición en la
población.
La gran variedad etiológica y la ausencia de pistas fisiopatológicas de la
esquizofrenia, y su influencia sobre las estrategias de investigación
Estudios de asociación del genoma completo
(GWAS, 'Genome Wide Association Study')
La estrategia del GWAS está basada en el desequilibrio de
ligamiento (LD, 'linkage disequilibrium') que refiere a la asociación entre
alelos de dos o más loci genéticos (loci es el plural de
locus, que indica una localización puntual en el genoma). Los polimorfismos
usados en el mapeo genético típicamente son SNPs (SNPs: Single
Nucleotide Polymorphisms, en inglés, o polimorfismos de nucleótido único).
Los SNPs son polimorfismos de dos alelos y constituyen la variación genética
más común (se han caracterizado más de 4 millones de SNPs) e informativa
(porque tienen altas frecuencias alélicas) del genoma humano. El LD, en el
contexto de GWAS, se refiere a la asociación de uno o más SNP con el fenotipo
clínico (o alternativamente, con un fenotipo cuantitativo) de la enfermedad.
El GWAS explora sistemáticamente el genoma entero. La gran mayoría de
secuencias intra-génicas así como de las secuencias entre los genes se analizan
simultáneamente. Por lo tanto, la estrategia de GWAS no depende de asunciones
patofisiológicas de mecanismo específico (la hipótesis primaria del GWAS
simplemente es que existen factores de susceptibilidad genéticas para el rasgo
[fenotipo] estudiado). De acuerdo al sitio (al día 20/12/2011) se han
descripto 2011 genes asociados a un rasgo fenotípico o una o más enfermedades
complejas con una p < 5 × 10-8. Los ejemplos
incluyen asma, obesidad, cáncer de mama, enfermedad de Parkinson, cáncer de
próstata, lupus eritematoso agudo, diabetes tipo 2, entre otras
Resultados agregados de GWAS:
El modelo poligénico
Debido a que los efectos genéticos de la esquizofrenia son
generalmente muy pequeños, fue necesario el análisis combinado de múltiples
muestras clínicas y bancos de datos grandes de GWAS para la detección de
señales genómicas individuales. La
esquizofrenia presenta efectos genéticos individuales pequeños ("odds
ratio"=
1.1-1.5. "Odds Ratio" es el cociente entre la probabilidad de riesgo
conferida por la variante genética de riesgo y la probabilidad de riesgo en su
ausencia). Los resultados de GWAS y de los estudios epidemiológicos sugieren un
modelo poligénico de la esquizofrenia, numerosos loci en el
genoma humano, cada uno con efecto individual muy pequeño, incluso
infinitesimal, e incrementan en el agregado el riesgo de enfermedad en forma
substancial.
Esto también explica una fracción substancial de la heredabilidad.
Por otra parte, si la evidencia del modelo poligénico de esquizofrenia se
explica por variación genética común, o refleja el desequilibrio de ligamiento
con variación genética rara, o una combinación de ambos tipos de variación
genética, es objeto actual de investigación.
Loci individuales de esquizofrenia de GWAS
En el estudio más grande de GWAS hasta la producción de esta
revisión,
7 loci cromosomales obtuvieron significancia estadística
genómica total: 1p21.3, 2q32.3, 6p21.32-p22.1, 8p23.2, 8q21.3, 10q24.32-q24.33, y 18q21.2. Se debe
notar que debido al gran número de comparaciones estadísticas, el umbral de
significancia de GWAS requiere un valor de p < 5 × 10-8, y
típicamente, solo un pequeño número de loci es detectado. Como
en otras enfermedades complejas, las asociaciones de GWAS son con genes que no
eran previamente sospechados de estar involucrados con la enfermedad o en
regiones del genoma sin genes ("zonas desierto").
La asociación genética estadísticamente más significativa y mejor replicada de
la esquizofrenia es con polimorfismos del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) en el cromosoma 6p21 . El MHC es la región con más densidad de genes en el
genoma humano35 y
su variación genética confiere susceptibilidad a numerosas enfermedades
autoinmunes, inflamatorias e infecciosas35.
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